www.olejkowyzielarz.pl

Grzybica, klasycznie

 

Jeśli chcesz pogłębić swoją wiedzę na temat klasycznego leczenia grzybic - klasyczną chemią  poniżej zamieszam trzy moje artykuły na ten temat.

 

Pierwszy artykuł dotyczy podstawowych leków przeciw grzybiczych, drugi grzybic  powierzchownych, trzeci leczenie szpitalne poważnych grzybic systemowych.

 

90% terapii p.grzybiczych zlecanych w Polsce przez 99% lekarzy polega na podaniu Nystatyny albo Fluconazolu czy obu tych leków łącznie. 99% lekarzy nie wykonuje mykogramów.

 

Mykogram - badanie, test (czasem łącznie z posiewem) polegający na pobraniu próbki z powierzchni zmienionej chorobowo, następnie pod mikroskopem albo od razu albo po hodowli identyfikuje się znalezione grzyby a następnie przeprowadza test wrażliwości wyhodowanych grzybów na leki p.grzybicze.

 

 

Informacje zawarte w tych artykułach mogą pomóc Tobie czy bardziej Twojemu lekarzowi w podjęciu odpowiedniej terapii.

 

 

Podstawowe leki przeciwgrzybicze

 

Podane w kolejności alfabetycznej.


Amfoterycyna B - Amphotericin B - jest to antybiotyk polienowy wytwarzany przez promieniowce. Działa fungistatycznie (hamuje rozmnażanie się grzybów z rodzaju Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma i Blastomyces. Stosowany jest w leczeniu grzybic układowych i uogólnionych. Preparaty handlowe: Amphocil i Amphotec (Sequus) - fiol. 50 mg i 100 mg - do wlewów dożylnych; Abelcet (Liposome) - fiol. 100 mg/20 ml; Fungizone (Bristol-Myers Squibb) - kaps. 250 mg, flakony 40 ml - zawiesina doustna, fiolki 50 mg - do zastrzyków dożylnych; Ampho-Moronal (Bristol-Myers Squibb) - tabl. 100 mg, tabletki do ssania 10 mg, flakony 30 ml i 50 ml - zawiesina, tuby 10 g - maść i krem 3%.

Flukonazol - Fluconazole pochodna triazolu o działaniu przeciwgrzybiczym. Działa na Candida, Cryptococcus, Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Blastomyces, Histoplasma. Stosowana w leczeniu grzybic układowych. Lek na który ok. 30% grzybów jest już oporna. Zdecydowanie najpopularniejszy lek  na grzybicę, zastosuje go w pierwszym czy drugim rzucie  95% lekarzy u 99% pacjentów.

Preparaty: Diflucan (Pfizer) - kaps. 50; 100, 150 i 200 mg; amp. 2 mg/1 ml, flakony 150 ml - syrop; Fluconazole (Pliva) kaps. 50 i 100 mg; flakony 150 ml - syrop; Fluconazole (Terpol) - kaps. 50 i 150 mg. Dawkowanie: doustnie zależnie od grzybicy, średnio w pierwszej dawce 400 mg raz dz., potem 200 mg 1 raz dz. leczenie trwa około 14-21 dni lub dłużej (np. kryptokokozy 6-8 tygodni).

Flucytozyna - Flucytosine - 5-fluorocytozyna; działa głównie na następujące rodzaje - Cryptococcus i Candida. Flucytozyna zaburza proces syntezy 
DNA oraz wbudowuje się w RNA, przez co blokuje biosyntezę białek. Podczas dłuższego podawania obserwuje się pojawienie oporności u szczepów pierwotnie wrażliwych. Dlatego nie należy stosować leku profilaktycznie. Flucytozynę aplikuje się zazwyczaj w kuracji razem z amfoterycyną B. Jednoczesne stosowanie tych dwóch substancji prowadzi do nasilenia działania obu leków przeciw patogenom.

 

Preparaty: Ancobon (ICN) - kaps. 250 mg i 500 mg;  Ancotil (ICN) - tabl. 500 mg, flakony 250 ml = roztwór 1% do wlewu kroplowego. Dawkowanie per os lub dożylnie (w ciągu 40 minut) 150-250 mg/kg masy  ciała /24 h w 4 dawkach. Leczenie trwa 1-2 miesiące, czasem dłużej, zależnie od choroby.

 

Gryzeofulwina - antybiotyk wytwarzany przez pędzlaki o działaniu fungistatycznym. Działa na: Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton; przenika do naskórka, włosów i paznokci. Stosowany w grzybicach skórnych, włosów i paznokci. Preparaty: Gricin (Arzneimittelwerk Dresden) - tabl. 125 mg; Fulcin (Zeneca) - tabl. 125 mg i 500 mg, Likuden M (Hoechst Marion Roussel) - tabl. 125 i 500 mg; Grisefuline (Sanofi Winthrop) - tabl. podzielne 250 mg i 500 mg. Dawkowanie: 500-1000 mg w 1 lub 4 dawkach przez 2-8 tygodni, w grzybicach włosów 8 tygodni, w grzybicach paznokci 12 miesięcy.

 

Gryzeofulwinę stosuje się w infekcjach grzybiczych skóry, paznokci i włosów. Lek można podawać doustnie  gdy leczenie preparatami do użytku zewnętrznego zawiodło.

 

Nie wolno podawać jej przy zaburzeniach funkcji wątroby, porfirii oraz w chorobach tkanki łącznej. Do działań niepożądanych należą m.in. bóle zawroty głowy, zaburzenia trawienia, zwiększona wrażliwość na światło słoneczne, grzybica jamy ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Mocno obciąża wątrobę.

 

Gryzeofulwina powoduje znaczny spadek aktywności antykoncepcji hormonalnej. Nie powinno się jej również stosować razem z alkoholem. Obecnie lek ten został wycofany z użytku w Polsce.

 

 

 

Itrakonazol  Lek  o szerokim spektrum działania, pochodna triazolu. Zaburza syntezę ergosterolu błony komórkowej grzyba, powodując zmianę jej przepuszczalności oraz zaburzenie syntezy chityny, a w konsekwencji zahamowanie wzrostu i obumarcie komórki grzyba. Itrakonazol jest aktywny wobec następujących rodzajów i gatunków grzybów: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Candida spp. włącznie z C. albicans, C. glabrata, C. krusei, Malassezia spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, Aspergillus spp. (np. A. fumigatus), Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Geotrichum spp., Pseudallescheria boydii, Penicillium marnefei. Lek odznacza się dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach, co należy uwzględniać przy stosowaniu natomiast słabo rozpuszcza się w wodzie. W przypadku podawania najlepsze wchłanianie leku występuje wtedy, gdy jest on podawany bezpośrednio po posiłku. Stężenie stacjonarne w surowicy osiąga się 1–2 tyg. po rozpoczęciu ciągłego leczenia p.o., w przypadku podawania i.v. stężenie stacjonarne itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu ustala się odpowiednio po 2 i 4 dobach. Itrakonazol w 99,8% wiąże się z białkami osocza, lecz wiązanie itrakonazolu przez keratynę w skórze jest 4-krotnie większe. Eliminacja związanego w skórze itrakonazolu zależy od regeneracji naskórka. Terapeutyczne stężenie leku w skórze utrzymuje się jeszcze 2–4 tyg. po przerwaniu 4-tyg. kuracji. W keratynie paznokci lek pojawia się po tygodniu stosowania i utrzymuje się 6 mies. po leczeniu. Itrakonazol stwierdza się w łoju i pocie. Lek dobrze przenika do tkanek i narządów. Stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest 2–3 razy większe niż w surowicy. Itrakonazol w niewielkim odsetku przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.  Itrakonazol jest metabolizowany w wątrobie. W wyniku jego przekształceń powstają liczne metabolity.

 

Dawkowanie: najlepiej bezpośrednio po obfitym posiłku. Kandydoza sromu i pochwy: 200 mg 2 ×/d przez 1 dzień lub 200 mg 1 ×/d przez 3 dni. Łupież pstry: 200 mg 1 ×/d przez 7 dni. Grzybice skóry: 100 mg 1 ×/d przez 15 dni lub 200 mg 1 ×/d przez 7 dni. W przypadku grzybicy zlokalizowanej na niektórych częściach skóry, np. grzybicy podeszwy stóp i rąk, konieczne jest leczenie dawką 200 mg 1 ×/d przez 7 dni lub 100 mg 1 ×/d przez 15 dni. Grzybica jamy ustnej: 100 mg 1 ×/d przez 15 dni. U niektórych chorych z upośledzoną odpornością (z powodu neutropenii, AIDS, przeszczepienia narządu) dostępność biologiczna itrakonazolu po podaniu p.o. może być zmniejszona – zachodzi potrzeba podwojenia dawki. Grzybicze zapalenie rogówki: 200 mg 1 ×/d przez 21 dni. Grzybica paznokci. W terapii pulsowej stosuje się dawkę 200 mg 2 ×/d przez 7 dni, a następnie zachowuje 3 tyg. przerwy, po której stosuje się kolejny puls. W przypadku grzybicy paznokci stóp często stosuje się 3 pulsy, a grzybicy paznokci rąk 2 pulsy. W leczeniu ciągłym stosuje się dawkę 200 mg 1 ×/d przez 3 mies. Grzybice układowe lub wieloogniskowe. Aspergiloza: 200 mg 1 ×/d przez 2–5 mies. W przypadku ostrego przebiegu lub rozsianych zmian dawkę należy zwiększyć do 200 mg 2 ×/d. Kandydoza: 100–200 mg 1 ×/d przez 3 tyg.–7 mies. Kryptokokoza: 200 mg 1 ×/d przez 2–12 miesięcy, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 200 mg 2 ×/d przez 2–12 mies. Leczenie podtrzymujące w przypadkach zarażenia w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych: 200 mg 1 ×/d. Histoplazmoza: 200 mg 1 ×/d do 200 mg 2 ×/d przez 8 mies. Sporotrychoza: 100 mg 1 ×/d przez 3 mies. Parakokcydioidomikoza: 100 mg 1 ×/d przez 6 mies. Chromomikoza: 100–200 mg 1 ×/d przez 6 mies. Blastomikoza: 100 mg 1 ×/d do 200 mg 2 ×/d przez 6 mies.

 



Ketokonazol - pochodzna imidazolu; działa na Trichophyton, Microsporum, Candida, Cryptococcus, Pityrosporum i Epidermophyton. Stosowany w leczeniu grzybic powierzchniowych i układowych. Preparaty: Nizoral (Janssen) - tabl. 200 mg; tuby 15 g i 30 g - krem 2%; torebki 6 ml - szamponetki i szampon we flakonach (60 i 100 ml); Oronazol (Krka) - tabl. 200 mg; krem w tubach 30 g, szampon we flakonach po 100 g; Terzolin (Janssen-Cilag) - flakony 60 i 105 mg - 2% roztwór; krem 2% w tubach po 15 i 30 g; Ketokonazol (Anpharm) - tabl. 200 mg; Ketoderm (Janssen-Cilag) - żel i krem 25. Dawkowanie: średnio 200 mg raz dz.; w grzybicach układowych 600-1000 mg raz dz. Leczenie trwa zależnie od rodzaju grzybicy; w grzybicach włosów 2 miesiące i więcej, w grzybicach paznokci 3 miesiące i dłużej. Leczenie miejscowe kojarzy się z leczeniem doustnym.

 

W lipcu 2013 Europejska Agencja Leków zaleciła zawieszenie pozwoleń na wprowadzanie do obrotu doustnych leków zawierających ketokonazol argumentując, iż korzyści ze stosowania doustnych leków zawierających ketokonazol nie przeważają nad ryzykiem uszkodzenia wątroby które może nastąpić w wyniku leczenia grzybicy. Ketokonazol do stosowania miejscowego (np. kremy, maści, szampony) nadal może być stosowany, gdyż ilość wchłanianego ketokonazolu jest bardzo niewielka w przypadku tych postaci leku.

 



Mikonazol - pochodna imidazolu; działa na Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Histoplasma, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus i Candida. Preparat  jest stosowany głównie w grzybicach skóry, paznokci, błon śluzowych i narządów płciowych.
 Mikonazol osłabia działanie antybiotyków polienowych (np. nystatyna, natamycyna), nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Stosowany dopochwowo wchodzi w interakcję z mechanicznymi środkami antykoncepcyjnymi wykonanymi z lateksu.

 

Preparaty: Gyno-Femidazol (Polfa Grodzisk) - tabl. dopochw.; Mikonazol (Inst.Farmac.) - krem w tubach po 20, 30 i 50 g; Gyno-Daktarin (Janssen) - globulki dopoch. 100 mg, 200 mg , 400 mg i 1200 mg; Daktar (Jansssen-Cilag) - tabl. 250 mg; żel 20 i 40 g, flakony 20 ml - 2 % roztw.; krem 2% (30, 70 g); puder - 2% (30 g); Daktarin (Janssen; Janssen-Cilag)) - tabl. 250 mg, tuby 40 g - żel 2% do leczenia grzybic jamy ustnej; puder 2% (30 g). Dawkowanie: w grzybicach układowych 1500-2000 mg/24 h w 4 dawkach przez kilka tygodni lub miesięcy. Miejscowo - 4 razy dziennie, smarować zmiany; zakażenie jamy ustnej - tabletkę ssać 4 razy dziennie.

 

Natamycyna  - Natamycinum -  antybiotyk polienowy, podobny lecz o szerszym działaniu w stosunku do Nystatyny.  Preparaty -Natamycyna (ZF Unia, Polska) – tabletki dopochwowe 25 mg; Pimafucin  (Yamanouchi  Holandia) – globulki 100 mg; tuby 30 g 2% kremu; Pimafucort (Yamanouchi, Holandia) tuby 15 g – krem lub maść (1 g zawiera 10 mg natamycyny, 10 mg hydrokortyzonu i 3,5 tys. j.m. neomycyny w postaci siarczanu); flakon 20 ml emulsja na skórę (1 ml zawiera 10 mg natamycyny, 5 mg hydrokortyzonu i 1,75 tys. j.m. neomycyny w postaci siarczanu.

 

Nystatyna   antybiotyk polienowy o działaniu przeciwgrzybiczym, wyodrębnionym z hodowli promieniowców Streptomyces nursei. Nystatyna działa przez wiązanie się z błonami komórkowymi, zwiększa się przepuszczalność , co prowadzi do zaburzeń metabolicznych w komórkach grzybów i prowadzi do ich śmierci.

 

Nystatyna jest stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych wrażliwymi na ten antybiotyk grzybami, zwłaszcza kandydozy jamy ustnej, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, skóry, gałek ocznych, a także w profilaktyce zakażeń grzybiczych po leczeniu antybiotykami o szerokim spektrum działania oraz u chorych na nowotwory złośliwe (np. białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych. Stosowanie jej profilaktycznie ma większy sens niż Fluconazolu który selekcjonuje potem oporne szczepy grzybów.

 

Nystatyna nie ma działania przeciwbakteryjnego ani przeciwpierwotniakowego.

 

Stosuje się głównie na skórę i błony śluzowe ale nie tylko, doskonale działa w przewodzie pokarmowym. Nie rozkłada się i właściwie nie wchłania się  z przewodu pokarmowego (wydalana jest głównie z kałem) - dlatego jest stosunkowo bezpieczna, nawet bardzo, bo nie obciąża np. wątroby produktami rozkładu i nie daje praktyczne żadnych skutków ubocznych. Jeden z podstawowych leków, stosowany praktycznie u każdego. Jeśli masz przepisaną formę drażetek to zawsze warto je dokładnie rozdrobnić, a przynajmniej rozgryźć, im drobniej tym lepiej i taki rozdrobniony proszek dodać do jakiegoś płynu i tym płynem popłukać już usta przed połknięciem. Nystatyna będzie wtedy działać już w jamie ustnej czy przełyku. Ostrzegam jest niezbyt smaczna.

 

Leczenie grzybic przewodu pokarmowego. Dorośli: 500 000 j.m.–1 mln j.m. co 6 godzin (4 razy na dobę).
Dawka maksymalna wynosi 6 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych. Leczenie może trwać do 3 tygodni.
Stosowanie preparatu należy kontynuować jeszcze przez 48 godzin po ustąpieniu objawów klinicznych.
Profilaktycznie. Dorośli: 500 000 j.m. co 12 lub 8 godzin (2–3 razy na dobę).
Preparat w postaci tabletek nie jest zalecany do stosowania u małych dzieci. Do stosowania u dzieci przeznaczony jest preparat w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
Dawkowanie preparatu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej:
Leczenie grzybicy jamy ustnej. Dorośli, dzieci, niemowlęta: 100 000 j.m. 4 razy na dobę. Przed połknięciem zawiesinę należy trzymać  czy płukać w ustach tak długo, jak to możliwe. Lekarz może także zalecić pędzlowanie jamy ustnej zawiesiną parę razy na dobę.
Leczenie grzybic przewodu pokarmowego. Dorośli: 500 000 j.m.–1 mln j.m. co 6 godzin. Dzieci i niemowlęta: 200 000 j.m.–2 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych.
Profilaktycznie. Dorośli: 500 000 j.m. co 12 lub 8 godzin (2–3 razy na dobę).

 

Terbinafina - należy do grupy alliloamin i jest stosowana w leczeniu zakażeń wywołanych przez dermatofity. W zakażeniach wywoływanych przez Candida albicans i pleśnie chorobotwórcze lek ten okazał się mniej skuteczny. Terbinafina hamuje 3 ważne etapy inwazji grzybiczej: przyleganie, kiełkowanie i penetrację strzępek grzybów w głąb keratyny. Lek dobrze penetruje i osiąga wysokie stężenie w warstwie rogowej naskórka, łoju i włosach. Terbinafina jest metabolizowana w wątrobie. Około 80% dawki doustnej leku jest wydalana w formie zmetabolizowanej wraz z moczem, a choroby nerek zaburzają wydalanie leku. Lek dociera do dystalnej części paznokcia w czasie od 1 do nawet kilku tygodni. Poziom leczniczy leku w paznokciach może utrzymywać się  2 - 3 miesiące po zakończeniu terapii. Obecność terbinafiny w osoczu utrzymuje się do 8 tygodni od zakończenia terapii. Czas leczenia grzybicy paznokci dzięki właściwościom leku skrócono do 6-12 tygodni ciągłej terapii.

 

 

 

Dawne leki przeciwgrzybicze

 


Dawniej w leczeniu grzybic na skórze wykorzystywano maść Whitfielda (kwas benzoesowy i salicylowy na podłożu lanolinowo-wazelinowym), dziegieć sosnowy, Pigmentum Castellani (silnie barwiący preparat zawierający fenol, rezorcynę, aceton, fuksynę i kwas borowy), preparaty rezorcyny z kwasem salicylowym i mlekowym, kwas undecylenowy, preparaty siarki, rtęci i rtęciowo-siarkowe, fiolet goryczki, zieleń brylantową,  smołę z węgla drzewnego czy kamiennego. 

Kwas undecylenowy ma do dziś zastosowanie i dalej jest bardzo skuteczny. Wchodzi w skład preparatu Undofen (GlaxoWellcome) - aerozol 50 g. Firmy: Chema-Elektromet oraz Pampa produkują maść undecylenową (tuby 30 g; 50 g) stosowaną podobnie jak Undofen do leczenia grzybic skóry. Mycodermina (Pampa) dostępna jest także w formie pudru (15 g) i płynu (50 g,vx.

 

 

 

Dla mnie kaws undecylenowy plus odpowiednie olejki to podstawowy środek, szczególnie przy grzybicach paznokci.

 

 

 

Inne nie wymienione tutaj leki są wymienione w pozostałych artykułach.

 

 

 

 

 

 

 

Grzybice powierzchowne

 

 

 

Powierzchowne infekcje grzybicze stanowią chorobę czy dolegliwość z którą się zetknął każdy z nas. Stanowią  one często poważny problem. Pomimo, iż dermatofity, grzyby drożdżopodobne i pleśnie atakujące skórę, paznokcie i włosy nie zagrażają bezpośrednio życiu pacjenta, powodują one przewlekłe i zakaźne dermatozy. Grzyby mogą być  także ważnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju  wielu chorób alergicznych.

 

 

 

Terapia powierzchownych infekcji grzybiczych różni się od leczenia grzybic układowych, mimo tego, że stosujemy podobne leki.

Grzyby chorobotwórcze są łatwo przenoszone bezpośrednio z chorego  na osoby z najbliższego otoczenia, dotyczy to także możliwości zakażenia od zwierząt (psy, koty, świnki morskie, chomiki) . Grzybicą można zakazić się poprzez kontakt z zarodnikami grzybów znajdującymi się na wszelkich podłogach, posadzkach, nawet dywanach,  meblach, ubraniach, szczególnie wspólnie używanych skarpetkach, bieliźnie, ręcznikach, czapkach, grzebieniach, nawet sztućcach czy naczyniach.

 

 

 

Do rozpowszechnienia grzybic powierzchownych mogą przyczyniać się  następujące czynniki, wymienię tylko przykładowo i na pewno nie wszystkie: 

 

- coraz mniejsza odporność społeczeństwa

 

- osłabienie organizmu

 

- masowe używanie antybiotyków

 

- noszenie butów, ubrań z nie przewiewnych tkanin syntetycznych

 

- niewłaściwa higiena

 

- coraz starszy wiek społeczeństwa

 

- częste stosowanie antybiotyków, kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych

 

- masowe korzystanie z takich miejsc jak pływalnie, parki wodne, kluby fitness

Lokalizacja infekcji grzybiczej często związana jest z wiekiem pacjentów: na grzybicę skóry owłosionej głowy częściej chorują dzieci, a dorośli na grzybicę stóp i paznokci. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym grzybicy skóry owłosionej głowy jest dermatofit Microsporum canis, a w przypadku grzybicy stóp i paznokci Trichophyton rubrum i Trichophyton mentagrophytes var. granulosum.

 

 

 

Wśród grzybów drożdżopodobnych największe znaczenie odgrywa gatunek Candida albicans.

 

 

 

Wywołujące łupież pstry drożdżaki lipofilne Malassezia furfur odgrywają ważną rolę w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry (AZS) i zapalenia łojotokowego (sebborhoeic dermatitis)

 


Tradycyjnie, powierzchowne infekcje grzybicze, a zwłaszcza grzybica paznokci, wymagają długiego czasu terapii i charakteryzują się niestety wysokim odsetkiem nawrotów.

 

 

 

Oczywiście powierzchowne grzybice nękają ludzkość od tysiącleci, jednak na taką skalę to dopiero w czasach współczesnych. Wpływ na to mają oczywiście czynniki ryzyka wyżej wymienione.

 

 

 

Dopiero od zaledwie kilkudziesięciu lat istnieją jakiekolwiek leki syntetyczne na grzybice. Podaję poniżej daty wprowadzenia do obrotu. 1907 Maść Whitfielda 1940 Kwas undecylenowy 1951 Nystatyna 1958 Gryzeofulwina 1969 Mikonazol, Klotrimazol 1973 Cyklopiroks 1974 Ekonazol 1977 Ketokonazol 1980 Itrakonazol 1981 Amorolfina, Bifonazol 1982 Flukonazol 1988 Terbinafina 1992 Flutrimazol.

 

 

 

Kupując dowolny lek proszę zawsze zwracać uwagę na nazwę substancji czynnej i dawkę. Leki oryginalne czy producenta który dany lek czy jego rodzaj wprowadził na rynek są zawsze droższe. Warto wybierać tańsze wersje bo nie nazwa leczy tylko substancja czynna.

 


Współcześnie stosowane leki przeciw grzybicze należą do pięciu grup farmakologicznych: polienów (nystatyna, natamycyna), azoli (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol), alliloamin (Terbinafina, naftifina), morfolin (amorolfina) oraz hydroxypirydynonu (cyklopiroks). 90% terapii to azole lub polieny.

 



Przykładowe leki syntetyczne stosowane w leczeniu grzybic powierzchownych 

 


Grupa leków Nazwa międzynarodowa Nazwa polska Nazwa handlowa, postać leku, producent

 

 

 

POLIENY

 

Nystatin - Nystatyna
Nystatyna - tabl. dopochw. (ICN Polfa Rzeszów) , Nystatyna - zawiesina, puder (Pliva Kraków), Macmiror complex -globulki dopoch., maść dopoch. (Poli Industria Chimica), Triacomb - krem (Technilab)

 

 

 

Natamycin - Natamycyna
Natacyn - krople do oczu, zawiesina (Alcon), 
Natamycyna - tabl. dopoch. (Unia), Pimafucin - krem, krople doustne, globulki dopoch. (Yamanouchi) 
Pimafucort prep. złoż.: natamycyna, neomycyna, hydrokortyzon - emulsja, maść, krem (Yamanouchi)

 

 

 

AZOLE LEKI IMIDAZOLOWE

 

Miconazole - Mikonazol Daktarin - krem, żel do jamy ustnej, puder (Janssen-Cilag) 
Gyno-Daktarin -glob. dopoch., Gyno-Femidazol (Polfa-Grodzisk) 
Mycosolon prep. złoż.: mikonazol, mazipredon - maść (Richter) Clotrimazole Canesten - krem, roztwór, tabl. dopoch. (Bayer), Clotrimazol - tabl. dopoch. (Polfa-Grodzisk), Clotrimazolum-krem, tabl. dopoch. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals), Clotrimazolum-krem (Homeofarm), Clotrimazolum 1% -krem (Ziaja), Clotrimazolum - płyn (Terpol), Clotrimazolum -maść do oczu (Jelfa), Plimycol- krem, płyn, tabl.dopochw. (Pliva Kraków)

 

Econazole 
Pevaryl - krem, puder, maść, lipożel, szampon (Janssen-Cilag) 
Pevisone - prep. złoż.:ekonazol, triamcynolon - krem, maść (Janssen-Cilag) Isoconazole Travogen - krem (Schering AG) 
Travocort (Schering AG) prep. złoż: izokonazol,diflukortolon - krem 
GynoTravogen - glob.dopoch.(Schering AG) Chlormidazole Polfungicid - płyn (ICN Polfa ), Polfungicid - maść (Unia) Bifonazole Mycospor - roztwór, krem, puder, żel (Bayer) 
Mycospor Onychoset - maść do leczenia grzybicy paznokci (Bayer)

 

 

 

Ketoconazole - Ketokonazol ;Nizoral - szampon, tabl., krem (Janssen-Cilag) , Ketokonazol - tabl. (Anpharm) Flutrimazole Micetal - krem, żel (Medagro Intenational)

 

LEKI TRIAZOLOWE Itraconazole Orungal - kaps. (Janssen-Cilag) Fluconazole Diflucan - kaps. (Pfizer), Fluconazole - (Terpol), Flumycon -tabl. (Pliva Kraków)

 

 

ALLILOAMINY Terbinafina Lamisil - tabl., krem (Novartis) Naftifine Exoderil - krem (Biochemie)

 

 

MORFOLINY Amorolfina Loceryl - lakier do paznokci (Galderma) HYDROKSYPIRYDYNON Ciclopirox Batrafen - krem, płyn, lakier do paznokci (Aventis) 
Dafnegin - glob.dopochw., krem dopochw. (Poli Industria Chimica) 

Ideałem jest  jeśli przed podjęciem terapii jest postawiona właściwa diagnoza obejmująca wywiad, badanie kliniczne, mikologiczne, a niekiedy histopatologiczne. Dane wynikające z wywiadu dotyczące posiadania zwierząt domowych, warunków mieszkaniowych, zwyczajów higienicznych chorego jak również  innych domowników, ekspozycji zawodowej mogą ułatwić rozpoznanie  i postawienie właściwej diagnozy. Zdaję sobie sprawę, że piszę o raczej o teorii a nie o praktyce. Ale należy dążyć do osiągania idealnych standartów.

 

Powierzchowne infekcje grzybicze powinny być brane pod uwagę we wszystkich stanach chorobowych skóry przebiegających ze złuszczaniem.

 

Czynnikiem mającym istotne znaczenie jest usunięcie przyczyn powstałego zakażenia grzybiczego czyli zwrócenie uwagi na stan pomieszczeń w których przebywa pacjent, zwierząt z którymi często się styka, całkowita dezynfekcja tkanin, ubrań (głównie chodzi o skarpety), obuwia (najlepiej jego wymiana ale dezynfekcja też jest możliwa). Więcej na ten temat napisałem w dziale grzybica paznokci.

 

Są różne rodzaje i klasyfikacje grzybów i chorób jakie wywołują, przykładowe spróbuję poniżej opisać.

 

Przez długi czas klasyfikacja grzybów sprawiała kłopot – wiele osób zastanawiało się gdzie by je umieścić, dziś grzyby uznaje się za trzecią, obok roślin i zwierząt, grupę organizmów występujących na ziemi.

 

Grzybicę (powierzchowną) wywołują najczęściej – dermatofity (ten rodzaj grzybic bywa nazywany właściwymi), atakujące naskórek, paznokcie i włosy. Wśród nich wyróżnia się trzy rodzaje – Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton. Zmiany skórne wywołują również grzyby drożdżopodobne – najczęściej w fałdach skórnych lub też na błonie śluzowej. Najczęściej są to Candida albicans oraz Candida tropicalis i Candida parapsilosis. Niekiedy zmiany chorobowe wywołują także grzyby pleśniowe – np. Scopularopsis brevivaulis, Aspergillus niger.

W zależności od umiejscowienia wyróżnia się kilka typów grzybic – grzybica skóry gładkiej, pachwin, dłoni, stóp, paznokci oraz owłosionej skóry głowy. Jest parę różnych klasyfikacji. Najbardziej powszechna jest grzybica stóp, w której wyróżnia się 3 postacie: międzypalcową, potnicową oraz złuszczającą. W odmianie międzypalcowej naskórek jest zmacerowany, białawy, pojawiają się pęknięcia. W odmianie potnicowej przeważają wykwity pęcherzykowe. Natomiast odmianę złuszczającą charakteryzują ogniska rumieniowe z nadmiernym rogowaceniem i licznymi pęknięciami. Często tym zmianom towarzyszy charakterystyczny zapach.

Ogniska chorobowe mogą się rozsiewać i powiększać. Oczywiście tak jest prawie zawsze jak nie podejmie się leczenia. Zazwyczaj zmiany grzybicze pojawiają się między piątym a czwartym palcem stopy, następnie między czwartym a trzecim. Wreszcie grzybica atakuje wszystkie przestrzenie międzypalcowe, przechodząc dalej na grzbiet i podeszwę stopy. Chory może odczuwać nieprzyjemne swędzenie stóp.

Grzyby atakują także płytkę paznokciową. Traci ona swą przezroczystość, staje się matowa, zażółcona, krucha, nadmiernie powiększona, zrogowaciała. Grzybica paznokci może nawet powodować ból utrudniający chodzenie. By uniknąć bólu chory często ustawia nieprawidłowo stopę, co może doprowadzić nawet do problemów ortopedycznych.


Różne rodzaje powierzchownych infekcji, nie tylko grzybiczych.

Grzybica twarzy - DLE,Polymorphic light eruption, Psoriasis, Impetigo, Rosacea, Dermatitis seborrhoica

 

Grzybica paznokci - Psoriasis, Lichen planus, Eczema, Onychodystrophia , Dyskeratosis follicularis, Alopecia areata, Scabies norvegica 

 

Grzybica pachwinowa - Candidosis, Erythrasma, Pityriasis versicolor, Intertrigo, Psoriasis, Mycosis fungoides, Contact dermatitis, Dermatitis seborrhoica, Pemphigus chronicus benignus Hailey-Hailey, Dyskeratosis follicularis

 

Grzybica głowy-  Pityriasis simplex, Psoriasis, Eczema seborrhoicum, Dermatitis atopica, DLE, Alopecia areata, Trichotillomania, Alopecia luetica, Pyodermia

 

Grzybica tułowia - Psoriasis, Eczema nummulare, Pityriasis rosea Giberti, Erythema annulare centrifugum,Granuloma annulare, Lichen planus, Dermatitis seborrhoica, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis versicolor

 

Grzybica brody-  Folliculitis, Furunculosis, Acne, Rosacea, Actinomycosis, Iododerma, Bromoderma, Herpes simplex, Pseudofolliculitis

 

Grzybica rąk - Contact dermatitis, Psoriasis palmaris, Pityriasis rubra pilaris, Eczema, Keratoma palmare

 

Grzybica stóp - Intertrigo, Erythrasma, Eczema, Lichen planus, Psoriasis plantaris, Keratoma plantare, Dermatitis atopica, Lues secundaria

 

 

Klasyfikacja ta przypomina nam z kolei, że nie każda zmiana skórna musi mieć podłoże grzybicze.

 


Pomimo, iż obraz kliniczny może sugerować infekcję grzybiczą, podstawą prawidłowej diagnostyki i właściwego leczenia jest badanie mikologiczne i sporządzenie mykogramu. Badanie składa się z bezpośredniego oglądu pobranego do badania preparatu pod mikroskopem i hodowli. Wynik badania bezpośredniego w znacznym stopniu zależy od doświadczenia osoby badającej. Niewłaściwa technika pobierania materiału do badania mikologicznego, lub zastosowanie leków przeciwgrzybiczych przed badaniem prowadzi często do wyników fałszywie ujemnych. Badanie bezpośrednie umożliwia natychmiastowe otrzymanie wyników, pod warunkiem, że osoba przeprowadzająca badanie pod mikroskopem posiada odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie i potrafi odróżniać patogeny, jednak dla ich potwierdzenia i dokładnej identyfikacji rodzaju grzyba najlepsza jest hodowla mikologiczna. Dodatni wynik hodowli jest najbardziej wiarygodnym, praktycznie 100% potwierdzeniem infekcji grzybiczej.

 

 

Pominięcie badania mikologicznego często prowadzi do błędnej diagnozy . Rozpoznanie czynnika infekcyjnego ma znaczenie decydujące o wyborze właściwej terapii ponieważ patogeny grzybicze wykazują różną wrażliwość na stosowane leki. Szczególne znaczenie ma to przy lekach syntetycznych mających węższe działanie od preparatów naturalnych.

 

Można rozróżnić trzy rodzaje terapii przeciw grzybiczej:

 


- leczenie miejscowe, 
- leczenie ogólne, 
- leczenie skojarzone (czyli ogólne + miejscowe). 

 


Wybór metody leczenia zależy od miejsca i rozległości infekcji, a także od rodzaju grzyba, który jest zwalczany.

LECZENIE MIEJSCOWE 

W większości przypadków: grzybica stóp (tinea pedis), grzybica pachwinowa (tinea inguinalis), grzybica skóry gładkiej (tinea corporis), grzybica twarzy (tinea faciei), grzybica rąk (tinea manuum) zalecane jest jedynie leczenie miejscowe.

 

 

 

Leki do stosowania miejscowego 

Rodzaje leków(grupy)

 

 

 

POLIENY Nystatyna, Natamycyna

 

 

 

AZOLE Imidazole: Mikonazol, Klotrimazol, Ekonazol, Izokonazol, Chlormidazol, Bifonazol, Ketokonazol, Flutrimazol

 

 

 

ALLILOAMINY Terbinafina, Naftifin

 

 

 

MORFOLINY Amorolfina

 

 

 

HYDROKSYPIRYDYNON Cyklopiroks

 

 

 

Inne środki: kwas borny, kwas undecylenowy, fiolet gencjany i inne barwniki, tiosiarczan sodowy, siarczek selenu, pirytion cynku, glikol propylenowy.

 


Przez wiele lat w leczeniu zakażeń wywoływanych przez dermatofity stosowano preparaty wywierające niekorzystne warunki dla wzrostu grzybów takie jak: maść Whitfield'a - połączenie kwasów benzoesowego z salicylowym i kwas undecylenowy. Pierwszymi środkami do leczenia zakażeń drożdżakowych były barwniki. W latach trzydziestych i przez kilkadziesiąt lat potem stosowano  fiolet gencjany, który przez wiele lat pozostawał jedynym środkiem w leczeniu zakażeń drożdżakowych. Pierwszym antybiotykiem do leczenia tych infekcji była nystatyna. Natamycyna wykazuje szersze od nystatyny działanie grzybobójcze (grzyby drożdżopodobne włącznie z Malassezia spp., dermatofity, Scopulariopsis brevicaulis). Natamycyna może być stosowana u kobiet ciężarnych, noworodków i dzieci. Zalecana jest szczególnie w odprotezowym zapaleniu jamy ustnej, wywiera działanie synergistyczne wobec preparatów imidazolowych. 

 


LEKI IMIDAZOLOWE 

Mikonazol był pierwszym przedstawicielem grupy imidazoli, a także pierwszym lekiem o tak szerokim spektrum: dermatofity, grzyby drożdżopodobne, bakterie G (+): paciorkowce i gronkowce. Lek okazał się skuteczny u pacjentek z drożdżycą pochwy, które uprzednio bez powodzenia leczone były nystatyną, natamycyną i fioletem gencjany. Mikonazol może być stosowany w drożdżycy pochwy u ciężarnych. Czas leczenia ok.14 dni. W przypadkach dermatofitoz lek ten szybko eliminuje świąd i stan zapalny. 

 


Bifonazol w odróżnieniu od innych azoli hamuje syntezę ergosterolu na dwóch różnych poziomach: poprzez inhibicję HMG-CoA reduktazy oraz hamowanie na etapie przejścia lanosterolu w demetylolanosterol (inhibicja C-14 demetylazy). Wykazuje działanie grzybobójcze skierowane przeciw dermatofitom, a w stosunku do drożdżaków - grzybostatyczne. Ponadto lek ten działa przeciwzapalnie poprzez hamowanie syntezy leukotrienów przez leukocyty. 

 


Flutrimazol wykazuje również działanie przeciwzapalne porównywalne z działaniem NLPZ, hamując produkcję leukotrienów i prostaglandyn. Może być stosowany w infekcjach przebiegających z dużym stanem zapalnym, jak również w łojotokowym zapaleniu skóry.

MORFOLINY 

Amorolfina (Loceryl) posiada działanie fugostatyczne i fungobójcze w stosunku do dermatofitów i grzybów drożdżopodobnych i pleśni. Objawy niepożądane: miejscowo rzadko może pojawiać się zaczerwienienie, rumień, świąd i złuszczanie. Stosowana jest w postaci lakieru jeden raz w tygodniu w grzybicy paznokci. W leczeniu skojarzonym poprawia skuteczność leczenia zaawansowanych postaci zakażeń paznokci.

HYDROKSYPIRYDYNON 

Cyclopiroks (BatrafenR) charakteryzuje się szerokim spektrum działania na dermatofity, grzyby drożdżopodobne, Actinomycetes, Eumycetes, a także na bakterie gram (+) i gram (-). 
Lek posiada właściwości przeciwzapalne hamując syntezę prostaglandyn oraz leukotrienów. Preparat w postaci 1% kremu lub roztworu stosuje się 2 lub 3 razy dziennie (ok. 2 tygodnie). W grzybicy paznokci lek stosuje się codziennie w postaci 8% lakieru. Podobnie jak w przypadku amorolfiny, w zaawansowanej grzybicy paznokci należy stosować leczenie skojarzone (lakier wraz z terapią ogólną). 

ALLILOAMINY 

Terbinafina (Lamisil) w kremie, żelu i płynie do stosowania zewnętrznego w dermatofitozach i w łupieżu pstrym. Preparat stosuje się 1 lub 2 razy dziennie przez okres 1-2 tygodni. 
Naftifina (Exoderil), lek stosowany jedynie zewnętrznie w postaci kremu. Wykazuje nieco większe od terbinafiny spektrum działania: dermatofity, pleśnie, grzyby drożdżopodobne, bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Dawkowanie: raz dziennie przez okres 2 tygodni.

KWAS BOROWY

Stosowany czasem gdy za zakażenie odpowiedzialne są inne grzyby niż Candia Albicans.

KWAS UNDECYLENOWY

Ciągle skuteczny, w wielu najczęściej powierzchownych zastosowaniach. Ja uważam, że warto go łączyć z olejkami eterycznymi aby zwiększyć siłę działania.

LECZENIE OGÓLNE 

Leczenie ogólne zwiększa szanse na pozbycie się problemu ale niesie też ryzyko objawów niepożądanych. Pacjentowi najczęściej łatwiej jest przyjmować lek doustny niż aplikować preparaty miejscowe i dlatego często wybiera ten rodzaj terapii . Jest rzeczą oczywistą, że leki stosowane miejscowo (zewnętrznie) są bezpieczniejsze. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia ogólnego należy uwzględnić następujące czynniki: obraz kliniczny grzybicy, wiek pacjenta, ciążę, karmienie piersią, czynność metaboliczną wątroby, czynność wydalniczą nerek, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne, alkoholizm, inne choroby współistniejące oraz stosowane przez pacjenta leki. Generalnie można powiedzieć, że leki przeciw grzybicze w znacznym stopniu obciążają głównie wątrobę, w mniejszym stopniu nerki.

Wskazania do leczenia ogólnego 

Drożdżyce przewlekłe

 

Grzybice paznokci i skóry owłosionej 
Infekcje zajmujące duże powierzchnie skóry 
Zaburzenia odporności immunologicznej 
Słabe przenikanie preparatu miejscowego do ognisk infekcji 
Przetrwałe ogniska infekcyjne 

 


Przy wyborze leku do stosowania ogólnego należy kierować wynikami wywiadu, jego aktywnością przeciw grzybiczą , właściwościami farmakokinetycznymi, możliwością wystąpienia objawów niepożądanych, stanem pacjenta oraz uwzględnić interakcję z innymi lekami. 

 


Leki do stosowania ogólnego

LEKI TRIAZOLOWE 

Obecnie w użyciu klinicznym istnieją dwie doustne pochodne tych leków: itrakonazol i flukonazol. Posiadają ten sam mechanizm działania co imidazole, poprzez hamowanie demetylacji lanosterolu. 

ITRAKONAZOL 

Itrakonazol (OrungalT) jest triazolem o najszerszym spektrum działania (kandydozy, Malassezia spp., dermatofity, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis). Itrakonazol dociera do paznokcia poprzez macierz i łożysko. Stężenie terapeutyczne leku w dystalnej części paznokcia pojawia się w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia i pozostaje tam 9 miesięcy po zakończeniu terapii. W przeciwieństwie do paznokci, poziom leku w surowicy jest niewykrywalny tydzień po przerwaniu leczenia. Ponieważ itrakonazol szybko i łatwo penetruje do skóry i paznokci oraz posiada zdolność do pozostawania w tkankach w stężeniu terapeutycznym], możliwe jest jego stosowanie w tzw. "terapii pulsowej". Leczenie grzybicy paznokci stóp składa się z trzech tygodniowych pulsów (400 mg/dzień - 2 kapsułki rano i 2 kapsułki wieczorem po posiłkach) . Pulsy są oddzielone trzytygodniowymi przerwami, w czasie których pacjent nie przyjmuje leku. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się tylko dwa pulsy. Infekcje skóry gładkiej mogą być leczone jednym pulsem itrakonazolu w dawce 200 mg/dzień (1 kapsułka rano i 1 wieczorem). Terapia pulsowa jest zawsze godna polecenia bo oferuje pacjentom możliwość łatwiejszego dawkowania leku, redukuje ekspozycję na lek, zmniejsza koszt leczenia  i obniża możliwość wystąpienia objawów niepożądanych ponieważ stosowana dawka leku jest mniejsza niż w leczeniu ciągłym . Dawka leku i czas leczenia mogą być w tej terapii indywidualnie modyfikowane w zależności od obrazu klinicznego infekcji, a także wieku i wagi pacjenta. Decyzje powinien podejmować lekarz


FLUKONAZOL 

Zamiana grupy imidazolowej na podwójną triazolową (bis-triazol) daje zwiększoną aktywność przeciwgrzybiczą (kandydozy, dermatofitozy, kryptokokozy, kokcidioidomikozy) i większą odporność na degradację metaboliczną.  Nawet w dawkach 200 - 400 mg jest dobrze tolerowany, rzadko wywołuje objawy niepożądane. Badania wykazały dobrą absorpcję flukonazolu z przewodu pokarmowego, niezależną od pożywienia i pH. Spośród innych leków azolowych wyróżnia go rozpuszczalność w wodzie. Już po 3 h od rozpoczęcia leczenia lek wykrywany jest w skórze, a po 2 tygodniach w płytkach paznokciowych. Możliwość leczenia grzybicy paznokci za pomocą tzw. "terapii przerywanej" ze stosowaniem leku 1 raz w tygodniu, wynika z właściwości kinetycznych flukonazolu. Należy pamiętać, że na Fluconazol wiele grzybów jest odpornych i stosowanie niskich dawek nie jest raczej zalecane, o wszystkim powinien decydować mykogram czyli badanie wrażliwości poszczególnych grzybów na określone leki.

 

ALLILOAMINY: TERBINAFINA 

Terbinafina (LamisilR) należy do grupy alliloamin i jest stosowana w leczeniu zakażeń wywołanych przez dermatofity. W zakażeniach wywoływanych przez Candida albicans i pleśnie chorobotwórcze lek ten okazał się mniej skuteczny. Terbinafina hamuje 3 ważne etapy inwazji grzybiczej: przyleganie, kiełkowanie i penetrację strzępek grzybów w głąb keratyny. Lek osiąga wysokie stężenie w warstwie rogowej naskórka, łoju i włosach. Terbinafina jest metabolizowana w wątrobie. Około 80% dawki doustnej leku jest wydalana w formie zmetabolizowanej wraz z moczem, a choroby nerek zaburzają wydalanie leku. Lek dociera do dystalnej części paznokcia w czasie od 1 tygodnia do średnio nawet 7 tygodni. Poziom leczniczy leku w paznokciach może utrzymywać się  2 - 3 miesiące po zakończeniu terapii. Obecność terbinafiny w osoczu utrzymuje się 8 tygodni od zakończenia terapii. Dzięki kinetyce leku czas leczenia grzybicy paznokci skrócono do 6-12 tygodni ciągłej terapii.

Oczywiście istnieją jeszcze inne nowsze, droższe leki stosowane głównie w szpitalach(niewielu) - chodzi o amfoterycynę B i posakonazol - substancje czynne. Jednak ich stosowanie w powszechnym leczeniu jest mocno ograniczone ograniczone i praktycznie nie stosowane.

Z wprowadzonych ostatnio leków przeciwgrzybiczych na uwagę zasługują nowe azole, tj. worikonazol, echinokandyny, caspofungina  oraz mikafungina . Dostępne publikacje potwierdzają skuteczność leczenia worykonazolem, jeśli flukonazol nie wywołał poprawy stanu pacjenta.

 

LECZENIE SKOJARZONE 

W przypadkach przewlekłych, rozległych i rozsianych zmian grzybiczych, a zwłaszcza w zaawansowanej grzybicy paznokci zalecana jest terapia skojarzona lekami miejscowymi i ogólnymi. 

 


Świadomy pacjent

 
Ważnym aspektem terapii mikologicznej jest  przekonanie pacjenta o konieczności kontroli mikologicznej po zakończeniu terapii - to było by idealne rozwiązanie, zdaję sobie sprawę, że to nierealne. Ważne jest uświadomienie pacjentowi faktu, że samo ustąpienie objawów to nie koniec terapii i trzeba ją jeszcze kontynuować jakiś czas po ustąpieniu objawów.
Pacjenci powinni mieć świadomość, że grzybice są przewlekłymi chorobami zakaźnymi, które mogą łatwo nawracać, nawet po całkowitym wyleczeniu. Niestety przejście jakieś grzybicy nie daje odporności na tą chorobę w przyszłości, jest raczej wręcz przeciwnie. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość łatwego przenoszenia infekcji na członków najbliższej rodziny. Dezynfekcja obuwia i odzieży, oraz profilaktyka mogą zapobiec nawrotom i przewlekłemu charakterowi schorzenia. Konieczne jest pamiętanie o krótkim obcinaniu paznokci ale też nie takim które powoduje rany, noszenie wygodnego i przewiewnego obuwia, a także bawełnianych lub wełnianych skarpet. Należy unikać chodzenia boso w miejscach, w których stężenie zarodników grzybów chorobotwórczych jest szczególnie wysokie jak np. publiczne prysznice, baseny, sauny.

Reasumując, warunkiem skutecznej i bezpiecznej terapii grzybic jest właściwe rozpoznanie mikologiczne, zastosowanie odpowiedniej terapii oraz prowadzenie jej przez wysokokwalifikowanego specjalistę.

Pacjent powinien pamiętać, że nikt nie lubi wydawać pieniędzy, dotyczy to również lekarzy i skierowań na badania. Jednak często pieniądze wydane na dodatkowe badanie mikologiczne czy sporządzenie mykogramu  zwrócą się wielokrotnie bo będzie można zastosować odpowiednie leki, czy takie, które są skuteczne na konkretne grzyby, u konkretnego pacjenta.

Warunkiem koniecznym jest oczywiście prawidłowe pobranie próbki i wykonanie badania przez laboratorium  i osoby rzetelne i mające odpowiednią wiedzę i doświadczenie w wykonywaniu i ocenie wyników badań co niestety nie zawsze jest możliwe i zdarza się dość rzadko.

 

Leczenie szpitalne

Opisane sytuacje dotyczą tylko i wyłącznie bardzo poważnych stanów i w 99% dotyczą osób hospitalizowanych i nie mają miejsca w zwykłym ambulatoryjnym leczeniu. Oczywiście nie pisałem o żadnej fitoterapii ponieważ takowej w szpitalach nie stosuje się.

W ostatnich latach stale się zwiększa liczba pacjentów, u których doszło do systemowego zakażenia grzybiczego. Najbardziej są nim zagrożone osoby w immunosupresji, po chemioterapii, po stosowanych długo i intensywnie antybiotykach, po rozległych zabiegach chirurgicznych, po przeszczepach szpiku i narządów, po radioterapii. Mimo osiągniętego postępu w leczeniu inwazyjnych grzybic  skuteczne leczenie nastręcza wiele trudności a śmiertelność w wyniku tego zakażenia sięga kilkudziesięciu procent. Dzieje się tak pomimo, że stosuje się nowe leki jak: posakonazol, cancidas, mikafunginę, worykonazol.

 

Czynniki wpływające na rozwój inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Grzybice zawsze częściej występują u osób z neutropenią (szczególnie jeśli liczba granulocytów jest mniejsza niż 500 w mm3), z upośledzeniem funkcji granulocytów (chemotaksji, fagocytozy oraz wewnątrzkomórkowego zabijania), zaburzeniem odporności (humoralnej, komórkowej i niespecyficznych mechanizmów obronnych),  tych, u których stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania (szczególnie wankomycynę i linezolid) oraz leki przeciw beztlenowcom, a także u osób niedożywionych i wyniszczonych, żywionych pozajelitowo, zwłaszcza lipidami, z niedrożnością przewodu pokarmowego lub dróg oddechowych, przy stosowanych cewnikach, zaburzeniach w odpływie moczu, ostrą niewydolnością nerek, uszkodzeniem skóry i śluzówek, takich które  przebyły już  wcześniej zakażenie grzybicze oraz gdy stwierdzono nadmierne występowanie grzybów w środowisku pracy czy przebywania pacjenta.

 

Inwazyjne zakażenia grzybicze.

Do najczęstszych grzybic inwazyjnych należą kandydozy (75%) i aspergiloza (Aspergillus species: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus candidus), a w ostatnich latach także mukormykoza i kryptokokoza.

Kandydozy mogą zostać wywołane przez różne szczepy Candida (80%): Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica,  Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis. W powstawaniu  kandydozy istotną rolę odgrywa zjawisko adherencji komórek grzyba do komórek nabłonkowych .Inwazja grzyba w głąb śluzówki jest poprzedzona oczywiście jego intensywnym namnażaniem się.

W pracy nie wspomniano  o biofilmie grzybowym jako źródle niepowodzeń w stosowanych terapiach.

Mimo jego obiektywnego istnienia temat ten nie jest podejmowany zbyt często, tak jakby na to zasługiwał, zarówno przez klinicystów jak i w badaniach teoretycznych.

Grzybice układowe, inwazyjne u chorych z defektem immunologicznym często mają niestety charakter rozsiany – zajmują liczne narządy –  przebiegają często bezgorączkowo ale też czasem ze wstrząsem septycznym.

Aspergiloza może przyjąć następujące postacie: płucną (najczęstsza), zatokową, centralnego systemu nerwowego, zapalenia kości i szpiku, zapalenia gałki ocznej, zapalenia wsierdzia, ropnia nerki, skórną.

Kandydozy zazwyczaj dotyczą jamy ustnej i przewodu pokarmowego, rzadziej skóry i płuc oraz ośrodkowego układu nerwowego. Prawie zawsze na początku zajmują śluzówki jamy ustnej i gardła.

Obraz kliniczny inwazyjnych zakażeń grzybiczych może przypominać zakażenia bakteryjne i wirusowe i dawać podobne objawy, w związku z tym zachodzi konieczność wykonania szeregu badań laboratoryjnych, które mogą być pomocne w rozpoznawaniu zakażenia grzybiczego, a w dalszej kolejności - w monitorowaniu terapii przeciwgrzybicznej. Diagnostyka zakażeń grzybiczych tylko i  wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego jest raczej trudna ze względu na nietypowy obraz i różnorodność objawów zakażenia.

Badania laboratoryjne powinny  być wykonywane tylko w specjalistycznych laboratoriach przez doświadczonych mikologów. U pacjentów z granulocytopenią jest wskazane wykonanie testów na obecność krążących antygenów grzybiczych w surowicy (mannan, galaktomannan, glukan). Dostępne są testy aglutynacji lateksowej: Pastorex candida i Pastorex aspergillus (czułość testów aglu-tynacyjnych 10–20 ng/ml dla Aspergillus i 2,5 ng/ml dla Candida). Duże znaczenie diagnostyczne mają: mikrobiologiczna bakterioskopia bezpośrednia, posiew, FISH (hybrydyzacja in situ z użyciem fluoresceiny), wykrywanie materiału genetycznego (sondy, PCR, real time PCR). Wczesną diagnostykę układowych kandydoz może ułatwić oznaczanie poziomu D/L arabinitolu w moczu lub surowicy, enolazy HSP-90. Sporo dają badania endoskopowe – bronchoskopia (BAL, wymaz szczoteczkowy). Można również wykonywać  badanie histopatologiczne bioptatów z barwieniem na obecność grzybów. Bardzo ważną rolę może odgrywać  diagnostyka obrazowa: badania rentgenowskie, ultrasonograficzne , tomografia komputerowa , rezonans magnetyczny. Podejrzenie kliniczne grzybicy płuc jest wskazaniem do wykonania tomografi.

O fungemii możemy mówić po wykryciu grzyba we krwi . W kandidiazie płuc w RTG są widoczne zmiany, najczęściej rozsiane, obustronne, o charakterze prosówkowym, ale też jednostronne jak w klasycznej płatowej pneumonii bakteryjnej . W grzybicy wątroby i śledziony badanie USG wykazuje ogniska opisywane jako „bycze oko” lub „tarcza strzelnicza”. W kandidiozie centralnego systemu nerwowego OUN w CT jest widoczny obraz ropni mózgu. W aspergilozie obserwuje się obraz grzybiaków lub zmiany typu „halo sign”.

 

 

Leczenie grzybiczych zakażeń inwazyjnych.

 

W leczeniu zakażeń inwazyjnych stosuje się leki przeciw grzybicze należące do następujących czterech grup:

 

1) antybiotyki przeciw grzybicze

 

niepolienowe - gryzeofulwina (Gricin, Griseofulvin, Funcin)

polienowe, tzw. polieny — amfoterycyna B (Fungizone) oraz jej pochodne - amfoterycyna B w postaci dyspersatu koloidalnego – amphocil; amfoterycyna B w postaci kompleksów lipidowych – abelcet, amfoterycyna B w postaci liposomalnej – ambisome oraz nystatyna (Pimafucin, Pimafucort)

 

2) azole – pochodne imidazolowe

 

leki azolowe I generacji – chlormidazol (Polfungincid, Myco-Polycid), klotrimazol (Canesten, Clotrimazolum), mikonazol (Dactarin. Dactacort, Mycosolon)

leki azolowe II generacji – flukonazol, ketokonazol, worykonazol, rawukonazol, posakonazol

 

3) echinokandyny - kaspofungina, mikafungina, anidulafungina (Ecalta);

4) chemioterapeutyki przeciwgrzybicze

pochodne fluoropirymidyny – flucytozyna (Ancotil);

 

Terapia przeciw grzybicza powinna uwzględniać dobór właściwego preparatu. Należy więc przed rozpoczęciem leczenia zbadać lekowrażliwość  grzybów.  To bardzo ważne. Wynik tego badania powinien być podstawą  wdrożenia postępowania terapeutycznego właściwym lekiem. Lekowrażliwość oznacza się również w trakcie leczenia celem monitorowania narastania wtórnej oporności na niektóre leki przeciw grzybicze co niestety jest nierzadkie.

 

Leczenie profilaktyczne

Profilaktyczne leczenie przeciwgrzybicze odpowiednią dawką leków wpływa na zmniejszenie się liczby kolonii grzybów, lecz nie zawsze prowadzi do zapobieżenia czy obniżenia się zapadalności na zakażenia grzybicze. Zawsze można zaobserwować zmianę flory grzybiczej idącą niestety w złym kierunku np. maleje udział Candida albicans - które najłatwiej zwalczać a wzrasta liczba grzybów opornych na podawane leki np. Aspergillus, Candida glabrata. Profilaktyka powinna być stosowana w ściśle określonych przypadkach, głównie u pacjentów z grupy najwyższego ryzyka. Niestety, czasem działaniami profilaktycznymi są również obejmowani pacjenci niezaliczani do tej grupy. Częsta praktyka podawania profilaktycznie Fluconazolu przy długich terapiach antybiotykowych co ma miejsce np. w terapii boreliozy metodą ILADS jest co najmniej naganne i może potem prowadzić do naprawdę poważnych problemów. Nieprawidłowe jest także podawanie leków azolowych w małych dawkach. Okazało się, że flukonazol stosowany w profilaktyce doprowadził do wytworzenia się szczepów Candida crusei i Candida glabrata, które stały się oporne na ten lek. Ponadto flukonazol nie działa na Aspergillus i Mucormycosis. Lekiem zdecydowanie bezpieczniejszym jeśli chodzi o profilaktykę jest Nystatyna.

 Ze względu na duże trudności w identyfikacji grzybów powszechnie stosuje się konwencjonalną amfoterycynę B (Fungison) . Lek ten mimo dużej toksyczności jest podstawowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym, ponieważ oddziałuje na większość grzybów. Jeśli ktoś ma uszkodzone nerki, zaleca się nowe, mniej toksyczne postacie amfoterycyny B czyli formy koloidalne lub zawiesinę (lipo­somalną – ambisome, koloidalną – amphocil, kompleks lipidowy – abelcet). Poza leczeniem ogólnym niezmiernie istotne jest leczenie miejscowe z zastosowaniem środków odkażających (chlorhexydyna, betaisodone) do płukania jamy ustnej oraz mykostatyków niewchłaniających się z przewodu pokarmowego(Nystatyna).

 

Leczenie zakażeń udokumentowanych

Leczenie kryptokokozy

Stosuje się amfoterycynę B . U chorych z krypto-kokowym zapaleniem mózgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyna B z flucytozyną , w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol  od ośmiu do dziesięciu  tygodni.

Z wprowadzonych ostatnio leków przeciwgrzybiczych na uwagę zasługują nowe azole, tj. worykonazol i posakonazol, echinokandyny, caspofungina (Caspofungin, CAS)  oraz mikafungina (Micafungin). Dostępne publikacje potwierdzają skuteczność leczenia worykonazolem, jeśli flukonazol nie wywołał efektu klinicznego co niestety jest coraz częstsze.

 

Leczenie kandydozy systemowej.

Po stwierdzeniu kandydozy powinno się usunąć z ciała chorego cewniki centralne. Wybór terapii zależy od wyniku przeprowadzonego posiewu krwi. Jeśli badanie na obecność grzybów z rodzaju Candida dało wynik dodatni, lekarz  w zależności od tego, który z trzech głównych gatunków o różnych profilach wrażliwości na leki – C. albicans, C. krusei czy C. glabrata – został wykryty, może w leczeniu pierwszego rzutu zastosować: flukonazol, amfoterycynę B  w postaci deoksycholanu, kaspofiinginę i worykonazol. Skuteczność tych leków wykazano wielokrotnie w wielu zastosowaniach z udziałem chorych bez neutropenii, natomiast mniej jest danych dotyczących leczenia pacjentów z neutropenią.

W całej Europie obserwuje się wzrost zakażeń grzybiczych wywołanych przez C. glabrata i C. krusei, gatunki charakteryzujące się zmniejszoną wrażliwością na azole. Stwierdzono, że prawdopodobną przyczyną jest wcześniejsze  zbyt częste stosowanie azoli.

 

C. glabrata – to podstawowy i najczęściej występujący gatunek non-albicans – jest podatny na AmB, worykonazol i echinokandyny, natomiast wykazuje naturalną oporność na flukonazol i itrakonazol. Zastosowanie mikafunginy i liposomalnej AmB w leczeniu inwazyjnej kandydozy może być skuteczne.   W zakażeniach śluzówkowych stosowane są flukonazol  (pierwsza podwójna dawka wysycająca), ketokonazol i nystatyna. W okresie neutropenii lekiem z wyboru w terapii kandydemii jest  amfoterycyna B (Fungizon) lub itraconazol . W czasie stosowania klasycznej amfoterycyny B należy monitorować funkcję nerek i jeśli dojdzie do jej upośledzenia, powinno się podawać amfoterycynę w nowych postaciach: koloidalnej (amphocil – sól sodowa siarczanu cholesterylu , liposomalnej (ambisome) lub w lipidowej zawiesinie (abelcet ). U chorych z zapaleniem mózgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyną B w dawce  i flucytozyną (5-FC) ; w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol   przez 8–10 tygodni. W trakcie terapii oznaczać lekowrażliwość.

Ciężkie rozsiane postacie kandydozy wymagają leczenia nawet do sześciu miesięcy. Wykazano, że Voriconazol ma lepszą skuteczność w stosunku do C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis i C. krusei niż flukonazol czy itrakonazol.

 

Posakonazol – lipofilny triazol strukturalnie podobny do itrakonazolu, ma szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmującego drożdżaki. U pacjentów z ciężką postacią zakażenia stosuje się dawki od 800 do 1600 mg/dobę, które są dobrze tolerowane. Absorpcja leku rośnie, gdy jest przyjmowany wraz z posiłkiem. Nie występuje w formie parenteralnej.

 

Kaspofungina - to pierwszy lek nowej klasy – inhibitorów syntezy glikanu zwanych również echinokandynami. Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm działania, zapewniający skuteczność i bezpieczeństwo. Beta (l,3)-D-glikan jest podstawą spójności ściany komórkowej Candida spp.; kaspofungina wybiórczo hamuje syntezę beta (l-3)-D-glikanu, naruszając w ten sposób integralność ściany komórkowej. W rezultacie ściana komórkowa staje się przepuszczalna i pod nieobecność czynników osmotycznych dochodzi do lizy komórki.

 

 

Leczenie systemowej aspergilozy

 

Strategie leczenia systemowej aspergilozy stale ulegają zmianie. Coraz większy nacisk kładzie się na wczesne i odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze, umożliwiające uzyskanie lepszych wyników terapeutycznych. Wiele wątpliwości budzi skuteczność profilaktyki i terapii empirycznej.

W systemowej aspergilozie terapię należy rozpocząć od konwencjonalnej amfoterycyny B, a w przypadku wystąpienia uszkodzeń nerek zastosować formę liposomalną, koloidową lub zawiesinę. Wykazano dużą skuteczność cancidasu, worikonazolu i posakonazolu. Jeśli stwierdzimy  w płucach cienie krągłe grzybicze, czyli grzybniaki, trzeba je usunąć chirurgicznie. U chorych z zajęciem CNS należy stosować dożylnie duże dawki amfoterycyny B lub azoli. Wskazane jest równoczesne podawanie amfoterycyny B dokanałowo dwa lub trzy razy w tygodniu, jednak może to wywołać niepożądane objawy, takie jak ból głowy, parestezje, zapalenie nerwów i zaburzenia widzenia. Objawy te można zmniejszyć, podając równocześnie hydrocortison dokanałowo. Echinokandyny słabo penetrują do CNS. Worykonazol stosowany jest w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez scedosporium i fusarium.

 

 

Wnioski

 

Mimo dużego postępu w leczeniu grzybicy nadal  występuje zjawisko oporności grzybów na stosowanie chemioterapeutyki. Konieczne jest eliminowanie niepotrzebnego (profilaktycznego) stosowania leków przeciw grzybiczych, gdyż prowadzi to do  rozwoju oporności, poza tym zwiększa się toksyczność i koszty.

 

Bez wątpienia istnieje zapotrzebowanie na leki o większej sile działania i mniejszej toksyczności. Zastosowanie takich preparatów miałoby wielkie znaczenie w zwalczaniu grzybic u pacjentów z obniżoną odpornością czy odpornymi grzybami.

 

Być może należy rozważyć podjęcie badań klinicznych nad zastosowaniem preparatów roślinnych o stwierdzonej skuteczności  anty grzybiczej, czy też eksperymentalnie włączać takie preparaty do prowadzonych terapii.